Resim 1: Maksimum ilaç tedavisi alan ve başarısız filtran cerrahi geçirmiş 47 yaşında kadın hasta.

Topikal kullanılan hipotansif ilaçların oküler yüzeye olan etkileri dışında, glokom gibi yaş ile birlikte görülme sıklığı artan diğer oküler yüzey hastalıkları ve kuru göz sendromu klinik tabloyu daha da karmaşık hale getirir[7] (Olgu1). Bu nedenle glokom hastalarının ilaç seçiminde ve tedavisi sırasında göz yaşı film tabakası ve oküler yüzeyin değerlendirilmesi önem arz eder.

Bu makalede glokom olgularında oküler yüzey hastalığı görülme sıklığı, nedenleri, oküler yüzeyde meydana gelen değişiklerin patofizyolojisi, klinik belirtileri, tanısı ve tedavi yaklaşımı güncel literatür eşliğinde anlatılacaktır.

GLOKOM VE OKÜLER YÜZEY HASTALIĞI BİRLİKTELİĞİ
Oküler yüzey hastalığı göz yaşı stabilitesini ve fonksiyonunu olumsuz etkileyen durumların tümünü kapsayan bir kilinik tablodur. Yaş, cinsiyet, blefarit, meibomian bez disfonksiyonu, sistemik hastalıklar gibi iç; bilgisayar, kontakt lens, LASİK, alkol, sigara, çevre kirliliği, iklim, sistemik ve topikal ilaç kullanımı gibi dış etkenler oküler yüzey hastalığına neden olabilir.[8] Çeşitli çalışmalarda medikal tedavi alan glokom olgularının %40-59'unda oküler yüzey hastalığı saptanmış, şiddetli oküler yüzey hastalık semptomu olanların oranının ise Leung ve ark.,[1] çalışmasında %27, Fechtner ve ark.,[3] çalışmasında ise %12.8 olduğu görülmüştür.

Yaşla birlikte artış gösteren kuru göz hastalığının aynı yaş grubunda görülme oranı ise yaklaşık %15'dir.[7,9,10] Glokom olgularında oküler yüzey hastalığı görülme oranının daha yüksek olması uzun süre topikal ilaç kullanımı ile açıklanmıştır. Ali ve Akpek'in çalışmasında kuru göz olarak takip edilen olgularda glokom varlığı retrospektif olarak değerlendirilmiş ve olguların %11'inin glokomu olduğu saptanmış, bu hastalarda ki kuru göz tipinin evaporatif ve aköz eksikliği şeklinde olduğu belirtilmiştir.[11] Medikal tedavi alan glokom olgularında oküler yüzey hastalığı bulgu ve semptomlarının kontrol grubu ile karşılaştırıldığı bir çalışmada en az iki ilaç kullanan olgularda oküler yüzey hastalığı bulgu ve semptomu bulunma oranı sırası ile % 39.5 ve %51, kontrol grubunda ise %5 ve %35 olarak saptanmıştır.[3] Sudipta Ghosh ve ark.,[12] benzer çalışmasında glokom olgularında oküler yüzey hastalığı semptomları, olguların %70.3'inde, kontrol grubunda %33'ünde mevcut iken, bulgulara bakıldığında bu oran %30.7 ve % 24.0 olmuştur. Tüm çalışmalar glokom olgularında oküler yüzey hastalığının gelişmesinde topikal hipotansif ilaçların kullanım süresi, ilaç sayısı, damla sıklığı ve daha önceden oküler yüzey sorunu bulunmasını risk olarak saptamışlardır.

GLOKOMDA OKÜLER YÜZEY DEĞİŞİKLİĞİ: ANTİGLOKOMATÖZLERİN ETKİSİ
Glokom tedavisinde topikal hipotansif ilaçların kronik kullanımının oküler yüzey ve göz yaşı fonksiyonlarını bozduğu bir çok çalışmada gösterilmiştir.[13-15] Göz damlalarının oküler yüzeye olan etkileri ile ilgili in-vivo ve in-vitro yapılan çalışmalar toksik etkinin, ilacın aktif bileşeninden çok büyük oranda koruyucudan kaynaklandığını bildirmiştir.[16,17] Antiglokom ilaçların neden olduğu oküler yüzey hastalığında BAK'ın toksik etkisi dışında başka hangi mekanizmaların rol oynadığı konusu tam olarak bilinmemektedir. En az bir yıl süre ile antiglokomatöz ilaç kullanan hastaların konjonktiva epitelinde iki kemokin reseptörün (CCR4 ve CCR5 ) aşırı ifade edildiği ve bu iki kemokin ile eş zamanlı olarak Th1 ve Th2'ın uyarıldığı görülmüştür. Bu veriler antiglokom ilaçların, oküler yüzeyde allerji ile kombine toksik inflamatuar kompleks reaksiyona neden olabileceğini göstermektedir[18] (Resim 2, 3).

Resim 2: Topikal KAİ+ß blokör kullanımına bağlı alerjik konjonktival ve limbal ödem ve alt kapakta konjonktival folliküller.

Resim 3: Antiglokom ilaçlara bağlı kapaklarda kontakt dermatit ve ektropion.

Antiglokomatöz ilaçların içeriğinde en sık bulunan koruyucu benzalkonium kloriddir (BAK) (Tablo). BAK bir deterjan olup mikroorganizmaların lipid yapısındaki hücre zarını bozar, proteinleri denatüre eder. Multidoz topikal ilaçların kontaminasyonunu engellemesi dışında ilacın stabilitesini korur ve böylece raf ömrünü uzatır.[16] BAK'ın surfaktan özelliği ayrıca kornea epitel hücrelerinin sıkı bağlantılarını bozarak ilacın daha derin dokuya nüfuz etmesini sağlar ve bu da daha düşük konsantrasyonda ilacın etki etmesine yardımcı olur.[19] BAK'ın yüzey dokulara etkisi dışında ön kamaraya geçerek trabeküler ağ hücreleri üzerinde de toksik etki yaptığı gösterilmiştir.[20]

Tablo: Ülkemizde mevcut olan antiglokom ilaçların içerdikleri etken ve koruyucu maddeler.

BAK'ın oküler yüzeydeki etkileri kısaca özetlencek olursa:

1- Kornea ve konjonktiva epitel hücrelerinde apopitozisi tetikler.[21]
2- Epitel yüzeyindeki mikrovillilerin kaybolmasına neden olur.[22]
3- Goblet hücrelerinin hasarlanmasına ve sayısının azalmasına yol açar.[23]
4- Akut ve kronik inflamatuvar sürece neden olur.[24-26]
5- Korneal nörotoksisite yaratır ve kornea duyarlılığını azaltır.[26,27]

Sonuç olarak BAK oküler yüzey epitel hücrelerini, gözyaşı film tabakasını ve stabilitesini bozarak oküler yüzey hastalığına yol açar.

Yumuşak koruyucu olarak isimlendirilen Purite (stabilize oksikloro kompleks), polyquad (polyquaternium-1) oksitleyici bileşim içeren (borik asit, propilen glikol, sorbitol ve çinko klorid) SofZia ve koruyucu içermeyen Comod sistemi ve tek kullanımlık antiglokom ilaçlar ile yapılan klinik ve deneysel çalışmalar, BAK'ın diğer koruyuculara göre daha toksik olduğunu, temas süresi ve konsantrasyonuna bağlı olarak bu etkisinin arttığını göstermiştir.[27,28]

Antiglokomatöz damlaların içindeki aktif bileşenlerin oküler yüzeye olan etkileri ile ilgili Pisella ve ark., çalışmasında, latanoprost'un BAK'ın olumsuz etkisini azalttığı hatta aktif maddenin oküler yüzey için koruyucu rol oynadığı belirtilmiştir.[29]

Üç farklı molekülün (latanoprost, travoprost ve bimatoprost) proinflamatuar ve toksisite profilinin araştırıldığı bir başka çalışmada, prostoglandinlerin inflamatuar yolağı direkt uyarmadığı, toksik etkisinin ise hafif olduğu gösterilmiştir.

Bu da içeriğindeki BAK konsantrasyonu ile ilişkili bulunmuş olup, latanoprost ve travaprostun BAK toksisitesine karşı protektif olduğu, bunu da muhtemel antioksidan etki ile yaptığını savunmuşlardır.[30]

Uzun süre latanoprost ile tedavi edilen konjonktiva örneklerinde stromal kollajen yoğunluğun ve inflamatuar infiltrasyonun daha az olduğu saptanmıştır. Bu durum MMP-1 ve MMP-9'un upregülasyonu ile açıklanmış ve gevşek konjonktival stromanın filtran cerrahi için avantaj olabileceği savunulmuştur.[31]

Yukarıdaki araştırmalardan farklı olarak latano- prost'un konjonktiva yüzeyinde HLA-DR aşırı ifadesini uyararak skuamöz metaplaziyi arttırdığını bildiren çalışmalar da mevcuttur.[32,33]

Kurna ve ark.,[34] günde iki kez koruyucu içermeyen ve aktif maddesi timolol maleat olan damlayı kullananlarda BAK ihtiva eden timolol maleat kadar oküler yüzey hasarı geliştiğini bildirmişlerdir.

Çeşitli antiglokom ilaç kullanan olguların filtran cerrahi sırasında alınan konjonktiva dokusundaki epitel hücrelerinde bozulma ve subkonjonktival ekstrasellüler matriks dokusunun kompozisyonununda değişme, substansia propriada makrofaj, lenfosit ve mast hücre sayısında artış olduğu, klinik muayenede ise kontakt dermatit, ektropiyon, orbitopati, alt forniksde kısalma, ve konjonktivada psödopemfigoid geliştiği bildirilmiştir[6,35-42] (Resim 4, 5).

Resim 4: Kronik antiglokom tedavisine bağlı periorbitopati ve pitozis.

Resim 5: Pilosed kullanımına bağlı kontakt dermatit. Aynı olgunun tedavi sonrası ve pilosed kesildikten sonraki görünümü.

GLOKOMDA OKÜLER YÜZEY HASTALIĞI: SEMPTOMLAR, BULGULAR VE DEĞERLENDİRME
Oküler yüzey sorunu olan glokom hastalarının yakınmaları genellikle kuruluk hissi, yanma, batma, kaşıntı, yabancı cisim hissi, kırmızılık ve bulanık görme gibi ölçülemeyen semptomlardan oluşur. Bu yakınmalar çeşitli oküler yüzey hastalıkları ve kuru göz sendromuna benzer niteliktedir.[8,9] Oküler yüzey hastalığının varlığı ve derecesi konusunda OSDİ skorlaması (kişiye genellikle nasıl hissettiği ile ilgili sorular sorulur) ve objektif test olarak Schirmer, göz yaşı kırılma zamanı (GYKZ), korneal boyanma yapılır. Ancak oküler yüzey hastalıklarında GİB ölçümü gibi, doğru, noninvaziv objektif bir metrik test yoktur.[43] OSDİ ile objektif testlerin birlikte değerlendirilmesi oküler yüzey hastalığının değerlendirilmesinde önemlidir.

Oküler yüzey hastalığının erken döneminde hastalığa ait minimal bulgu saptanırken yakınmalar daha fazla, ileri dönemde ise tam tersi oküler yüzey hasarı bulguları fazla yakınmalar daha az olur. Bu duruma neden oküler yüzey hastalığının ileri döneminde gelişen nörotrofik değişikliklerdir. Ayrıca glokom olgularında koruyucuların ve prostaglandinlerin kornea duyarlılığında azalma yapabileceği de dikkate alınmalıdır.[44]

OSDI sorgulaması: OSDİ oküler yüzey hastalığının saptanması ve evrelenmesinde iyi valide edilmiştir.

Özellikle klinik objektif testler ile kombine edildiğinde çok kıymetli bir değerlendirme yöntemi olup, muayene öncesi kısa bir zaman diliminde yapılabilir. Ancak Mathews ve ark.,[45] OSDİ skorlamasının glokom hastaları için zayıf bir metrik ölçüm olduğunu, bu olgularda semptomların oküler yüzeyden çok görme alanı kaybının büyüklülüğü ile ilişkili olduğunu belirtmişlerdir. Kornea boyanmasının oküler yüzey hastalığının şiddetini göstermek için daha iyi bir parametre olduğu görülmüştür.

Objektif testler: Schirmer testi (5 dk'da 5 mm), GYKZ (7-10 sn), flöresein, Lissamin yeşili ve Bengal pembesi ile oküler yüzeyin boyanması (müsin glikokaliks ile korunmayan devitalize hücreler boyanır), kapak kenarı ve meibomian bezlerin yapısı, meibomian bez fonksiyonlarının değerlendirilmesi ve göz yaşı osmolaritesi oküler yüzeyin değerlendirilmesinde kullanılır.[43]

TEDAVİ YAKLAŞIMI
Glokom ve oküler yüzey hastalığı gibi iki farklı klinik tablonun tek bir olguda olması durumunda tedavi yaklaşımı özellik gösterir. Bu hastalarda oküler yüzey hastalığını tedavi ederken GİB kontrolünü de yapmamız gerekir. Hekim olarak mevcut tabloyu daha kötü hale getirmemek temel ilke olmalıdır (Resim 6a, b).

Resim 6a, b: Kronik antiglokom ilaçlara ve sağaltımı için kullanılan diğer ilaçlara bağlı gelişen oküler yüzey toksisitesi, kontakt dermatit ve ektropion.

1- Glokom olgularında oküler yüzey hastalığı gelişmesini engellemek birinci amaçtır. Bu nedenle glokom tanısı konulduğu an, tedaviye başlamadan önce hastanın oküler yüzeyinin değerlendirilmesi gerekir.

Bunun için OSDİ skorlama ve objektif testler birlikte uygulanır. Oküler yüzey hastalığına yatkın bir kişi ise glokom tedavisi için yumuşak koruyucu veya koruyucusuz ya da günde tek doz uygulama gerektiren antiglokomatöz ilaç tercih edilir. Yüzey sorunlarının artmaması için suni göz yaşı desteği yapılır (koruyucusuz). Saptanan bir oküler yüzey hastalığı varsa ona yönelik sistematik tedavi protokolu uygulanır. Aldığı sistemik ilaçlar ve alerji konusu mutlaka sorgulanmalıdır. Hastanın oküler yüzey ile ilgili konforunun sağlanması glokom tedavisinin başarısını arttırır. Ancak hafif derecede sorunların olabileceği ve tolere edilmesi gerektiği belirtilmelidir.

2- Topikal antiglokomatöz tedavi alan OSDİ skorlaması orta / şiddetli olan veya semptomu olmayıp Schirmer testi ve GYKZ kısa, kornea boyanması olan olguda tablonun daha fazla kötü olması engellenmelidir. Oküler yüzey hastalığının tedavisi öncelikli olmalıdır.

Oküler Yüzeyin Tedavi Yaklaşımı
1. Hafif oküler yüzey hastalığında birinci basamak tedavi lübrikanlardır. Koruyucusuz olmasına özen gösterilmeli ve bunun için tek kullanımlık suni gözyaşları (koruyucusuz) tercih edilmelidir.

2. Orta dönemde (oküler yüzey hastalığı evre 2) topikal siklosporin tedavisine başlanır.

3. Kapak kenarı tutulumu blefarit varsa kapak hijyeni, masaj, sistemik tetrasiklin, doksisilin, monosiklin, topikal azitromisin tedavisi yapılmalıdır (Olgu 2).

4. Alerji mevcutsa lokal ve sistemik antialerjik tedavi başlanarak kısa süreli topikal kortizon(koruyucusuz) verilir.

Oküler yüzey sorunu olan hastaların yüzey sorunu tedavi edilirken mevcut glokom tedavisi ise tekrar gözden geçirilir. BAK ile yüzey temasını kesmeye yönelik antiglokomatöz tedavi kullanımı söz konusudur.

Kısa bir süre için sistemik hipotansif kullanılabilir (örneğin sistemik karbonik anhidraz enzim inhibitörü (KAİ) ve/veya mannitol). koruyucu içermeyen veya BAK dışı koruyucu içeren (Purite, polyguad, comod sistemi) damlalara geçilir ve/veya damla sıklığı ve sayısı azaltılır.

Bunun için iki ilaç yerine sabit kombinasyona geçilir Adjuvan olarak lazer tedavisi(ALT, SLT) yapılabilir. Sorunun devam etmesi durumunda cerrahi endikasyonu vardır ve hastaya gerekçeleri anlatılmalıdır.. (Resim 6c).

Resim 6c: Aynı olgunun oküler yüzey tedavisi ve trabekülektomi sonrası görünümü.

Antiglokom İlaç Değişikliği Yapıldığında GİB Kontrolü Sağlanıyor mu? Oküler Yüzey Sorunları Azalıyor mu?
Bu iki konunun irdelendiği bir çok çalışma mevcuttur. Bir çalışmada BAK içeren damladan oksidatif koruyucu içeren damlaya geçiş yapıldıktan 8 hafta sonra GYKZ ort 2 sn den 6 sn'ye çıkmış ve OSDİ'ye göre semptomlar düzelmiştir.[46]

Bir başka çalışmada ise latanoprost kullanan ve fazla yakınması olmayan hastaların 1/3 ü bimatoprosta 1/3 ü travoprosta değiştirilmiş ve OSDİ'ye göre hastalar ilaç toleransı konusunda farklılık göstermemiştir.[47]

İmpresyon sitolojisi ve konjonktival inflamatuar markerlar ile oküler yüzeyin değerlendirildiği çalışmada ise latanoprost monoterapisinden koruyucu içermeyen tafluprost tedavisine geçiş yapıldığında oküler yüzey semptomlarının düzeldiği saptanmıştır.[48]

Yine latanoprost monoterapisinin BAK içermeyen travoprosta değiştirildiği çalışmada oküler yüzey hastalık semptomlarının düzeldiği görülmüştür.[49]

PAAG ve oküler hipertansiyon olgularında koruyucusuz latanoprostun etkinlik ve güvenliğinin koruyucu içeren latanoprost ile karşılaştırıldığı prospektif multisentrik çalışmada, koruyucusuz latanoprostun GİB düşürme etkinliğinin aynı, ilaca toleransının ise daha iyi olduğu saptanmıştır.[50] Koruyucusuz tafluprost'un 24 saatlik GİB etkisinin BAK içeren latanoprosta benzer, ilaç uyumunun ise daha iyi olduğu görülmüştür.[51] Miyashiro ark.,[52] calışmasında Japon kökenli Amerikalı hastalarda %0.005 latanoprost monoterapisinden %0.004 BAK-free travoprost'a geçildiğinde GİB kontrolü ve ön segment bulguları benzer bulunmuştur.

OLGU SUNUMU
Olgu 1
Onbeş yıldır eksfoliasyon glokomu olan 84 yaşında erkek hastanın sağ göz absolü , sol göz 0.6 görüyor. SKK 436/503 μm. 6 yıldır KAİ+β blokör kullanmakta ve1 yıldır prostoglandin analoğu tedaviye eklenmiş. GİB tedavi ile kontrol altında.

Tedavi: Oküler yüzey düzelinceye kadar sistemik KAİ, tetrasiklin 100 mg/gün, suni göz yaşı kullanıldı.

Takiben oküler yüzey düzelince trabekülektomi ameliyatı yapıldı.

Olgu 1: Resim 1, 2: OSDİ skoruna göre orta derecede semptomu olan hastada blefarit ve kornea epitel erozyonu mevcut.

Olgu 1: Resim 3: Olgunun geliş anındaki görüntüsü.

Olgu 1: Resim 4: Hastanın cerrahi sonrası görüntüsü.

Olgu 2
Yirmidört yaşında erkek hasta.Vernal konjonktivit nedeni ile uzun yıllar antialerjik tedavi ve topikal steroid kullanma öyküsü mevcut. Son 6 aydır bulanık görme ile gözlerinde kırmızılık, kaşıntı, yanma ve batma şikayetleri mevcut. 6 aydır glokom nedeni ile KAİ+β blokör kullanıyor. Hastanın oftalmolojik muayenesinde; Görme: Sağ 0.2 (-16D -5.0x85D) sol <0.1 SKK: 452/248 mikron (optik pakimetre), GİB:44/12 mmHg (Appl), C/D:0.5/0.2. Korneal topografi; keratokonus mevcut. Topikal KAİ+β blokör sabit kombinasyonuna devam edildi. Alerjisi için topikal mast hücresi stabilizatörü, topikal siklosporin, suni göz yaşı ve soğuk kompres uygulandı.

Olgu 2, Resim 1, 2: Sistemik KAİ ve oral antialerjik tedavi verildi.

Olgu 2, Resim 3: Olgunun tedavi sonrası görünümü.

KAYNAKLAR/REFERENCES